Вакцина папилломавирусная для животных

• Действующее вещество
• Аналоги по АТХ
• Фармакологическая группа
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Состав и форма выпуска
• Фармакологическое действие
• Фармакодинамика
• Показания препарата Церварикс
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Способ применения и дозы
• Передозировка
• Особые указания
• Условия хранения препарата Церварикс
• Срок годности препарата Церварикс

Фармакодинамика

Рекомбинантная адсорбированная вакцина для профилактики заболеваний, вызванных вирусами папилломы человека (ВПЧ), содержащая адъювант AS04. Представляет собой смесь вирусоподобных частиц рекомбинантных поверхностных белков ВПЧ типов 16 и 18, действие которых усилено с помощью адьювантной системы AS04.

L1 белки ВПЧ-16 и ВПЧ-18 получены с использованием рекомбинантных бакуловирусов ВПЧ-16 и ВПЧ-18 на культуре клеток Trichoplusia ni (Hi-5 Rix4446). AS04 состоит из алюминия гидроксида и 3-О-дезацил-4′-монофосфориллипида А (МФЛ).

В соответствии с эпидемиологическими данными в большинстве случаев рак шейки матки вызван онкогенными вирусами папилломы человека. ВПЧ-16 и ВПЧ-18 ответственны за возникновение более 70% случаев рака шейки матки, а также примерно 50% всех случаев развития цервикальных интраэпителиальных поражений по всему миру.

Клиническая эффективность

Эффективность Церварикса ® в отношении ВПЧ-16 и ВПЧ-18 и связанных с инфицированием последствий подтверждена клиническими исследованиями, включавшими 1113 лиц в возрасте 15–25 лет. Комбинированный анализ результатов исследования и последующего 4-летнего наблюдения показал:

— 94,7% эффективность в предотвращении инфицирования (95% CI: 83,5; 98,9);

— 96% эффективность в отношении цервикальной инфекции, персистирующей на протяжении как минимум 6 мес (95% CI: 75,2; 99,9);

— 100% эффективность в отношении цервикальной инфекции, персистирующей на протяжении как минимум 12 мес (95% CI: 52,2);

— 95,7% эффективность в отношении ВПЧ-инфекции, выявляемой на стадии цитологических нарушений* (95% CI: 83,5; 99,5);

— 100% защита от развития ВПЧ-инфекции, выявляемой гистологически, на стадии CIN1+** (95% CI: 42,4; 100);

— 100% защита от развития ВПЧ-инфекции, выявляемой гистологически, на стадии CIN2+*** (95% CI: -7,7; 100).

Вакцина обеспечивает перекрестную защиту у 40,6% вакцинированных в отношении любых проявлений ВПЧ-инфекции, выявленных цитологически, вызванных другими онкогенными типами ВПЧ (95% CI: 14,9; 58,8). Вакцина эффективна в отношении развития любых CIN2 поражений (вне зависимости от типа ДНК вируса ВПЧ) у 73,3% субъектов (95% CI: -1; 95.2).

Иммуногенность вакцины

Полный курс вакцинации (по схеме 0–1–6 мес) приводит к образованию специфических антител против ВПЧ-16 и ВПЧ-18, определявшихся у 100% вакцинированных через 18 мес после введения последней дозы вакцины в возрастных группах от 10 до 25 лет.

Максимальная выраженность иммунного ответа отмечалась сразу по завершении курса вакцинации (7-й мес). Антитела сохранялись на протяжении 4 лет последующего наблюдения после введения первой дозы.

Дополнительно доказана нейтрализующая способность вырабатываемых антител.

Все изначально серонегативные женщины, включая возрастную группу 46–55 лет, становились серопозитивными по завершению курса вакцинации (7-й мес), уровень антител на 7-й мес был как минимум в 3–4 раза выше, чем наблюдаемый в исследованиях по оценке эффективности на 18-й мес после вакцинации. Защитный уровень антител наблюдался через 18 мес и сохранялся на прежнем уровне в течение четырехлетнего периода наблюдения, без последующего снижения.

У женщин, изначально серопозитивных в отношении ВПЧ-16 и/или ВПЧ-18, Церварикс ® вызывал выработку такого же уровня антител, как у исходно серонегативных женщин, при этом титр антител был значительно выше, чем вырабатываемый после перенесенной инфекции.

Адъювантная система AS04 вызывает более длительный иммунный ответ, превосходящий таковой при использовании солей алюминия в качестве адъюванта. Титр антител при использовании AS04 был минимум вдвое выше в течение 4 лет после введения первой дозы, а количество В-лимфоцитов памяти было больше приблизительно вдвое на протяжении 2 лет после введения первой дозы.

* Нарушения, выявленные цитологически, включают атипичные плоские клетки неясного значения (ASC-US), низкую степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения (LSIL), высокую степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения (HSIL) и наличие атипичных плоских клеток, при которых нельзя исключить HSIL(ASC-H).

** Интраэпителиальная цервикальная неоплазия 1-й степени и выше.

*** Интраэпителиальная цервикальная неоплазия 2-й степени и выше.

Побочные действия

В контролируемых исследованиях вакцины Церварикс ® наиболее часто регистрировалась боль в месте инъекции.

Нежелательные реакции, приведенные ниже, сгруппированы по системам органов и частоте встречаемости: очень часто — ≥10%; часто — ≥1%, но ЦНС : очень часто — головная боль, чувство усталости; иногда — головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, диарея, боли в области живота.

Со стороны кожи и ее придатков: часто — зуд, сыпь, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — миалгия; часто — артралгия; редко — мышечная слабость.

Инфекционные осложнения: иногда — инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны организма в целом и связанные с местом введения: очень часто — чувство усталости, местные реакции, включающие боль, покраснение, припухлость; часто — лихорадка (≥38 °C); иногда — прочие реакции в месте введения, включающие уплотнение, снижение местной чувствительности, зуд.

Способ применения и дозы

В/м, в область дельтовидной мышцы. Церварикс ® ни при каких обстоятельствах нельзя вводить в/в или в/к .

Перед использованием вакцину необходимо визуально проверить на отсутствие посторонних частиц и хорошо встряхнуть шприц или флакон, чтобы получить непрозрачную суспензию беловатого цвета. Если вакцина не соответствует приведенному описанию или содержит посторонние частицы, ее следует уничтожить.

Рекомендуемая разовая доза для девочек старше 10 лет и женщин — 0,5 мл.

Схема первичной иммунизации включает введение трех доз вакцины по схеме 0–1–6 мес.

Необходимость ревакцинации к настоящему времени не установлена.

В ходе клинических исследований было установлено, что примерно 60% женщин, получавших вакцину Церварикс ® , применяли пероральные контрацептивы. Данные об отрицательном влиянии контрацептивов на эффективность вакцины Церварикс ® отсутствуют.

Инструкция

Торговое название

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Суспензия для инъекций 0.5 мл/доза

Состав

активные вещества: протеин папилломавируса человека типа 16 L1– 20 мкг,

протеин папилломавируса человека типа 18 L1 – 20 мкг

адъювант AS04: 3-О-дезацил-4’-монофосфорил липид А – 50 мкг,

алюминия гидроксид – 0.5 мг Al3+

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия дигидрофосфата дигидрат, вода для инъекций.

Описание

Мутная жидкость после встряхивания. Белый осадок и бесцветная надосадочная жидкость после седиментации.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные вакцины. Папилломавирусные вакцины. Человеческий папилломавирус типа 16 и 18.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Для вакцин не требуется оценка фармакокинетических свойств.

Фармакодинамика

Церварикс® – рекомбинантная вакцина, состоящая из L1 белков вируса папилломы человека (ВПЧ) 16 и 18 типов, объединенных в вирусоподобные частицы, выращенные на клетках среды Hi-5 Rix 4446 и усиленные с помощью адъювантной системы AS04.

Было продемонстрировано, что персистирующая инфекция, вызванная онкогенными штаммами ВПЧ, служит причиной заболеваний раком шейки матки во всем мире.

Вакцина Церварикс® представляет собой неинфекционную рекомбинантную вакцину, приготовленную из высокоочищенных вирусоподобных частиц основного капсидного белка онкогенных штаммов ВПЧ 16 и 18. Так как эти частицы не содержат вирусную ДНК, они не способны инфицировать клетки, воспроизводить или вызывать развитие заболевания. В исследованиях на животных доказано, что эффективность вакцин с ВПЧ L1 большей частью опосредована развитием гуморального иммунного ответа и клеточной иммунной памяти.

Вакцинa Церварикс® усилена адъювантом AS04, при введении которого в клинических исследованиях было выявлено развитие более высокого и продолжительного иммунного ответа по сравнению с такими же антигенами, имеющими в качестве адъюванта соль алюминия [Al(OH)3].

Инвазивный рак шейки матки включает плоскоклеточный рак шейки матки (84 %) и аденокарциному (16 %, до 20 % в развитых странах по данным скрининговых программ).

ВПЧ-16 и ВПЧ-18 ответственны примерно за 70 % случаев развития рака шейки матки и 70 % – интраэпителиальной неоплазмии вульвы и вагины во всех регионах мира. Другие онкогенные штаммы ВПЧ (ВПЧ-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68) также могут приводить к развитию рака шейки матки, но наиболее частыми штаммами, выявляемыми при плоскоклеточном раке шейки матки (примерно 76 %) и аденокарциноме (примерно 91 %), являются ВПЧ-16, -18, -45 и -31.

Доказательства анамнестического ответа (иммунологическая память)

Введение провокационной дозы после среднего периода в 6.8 лет по завершении графика первичной вакцинации приводило к анамнестическому иммунному ответу на ВПЧ-16 и ВПЧ-18 (ИФА и метод нейтрализации псевдовириона) на 7 день. Через месяц после провокационной дозы GMT (средний геометрический титр антител) превышал показатели, имевшие место после первичного курса вакцинации. Анамнестический ответ также наблюдался в отношении штаммов ВПЧ-31 и ВПЧ-45, полученный методом ИФА.

Полученные результаты клинических исследований позволяют предположить, что при вакцинации Цервариксом® для профилактики ВПЧ-инфекций, вызываемых онкогенными типами ВПЧ-16 и 18, происходит формирование перекрестной защиты в отношении других онкогенных штаммов (31, 33 и 45).

Более того, у женщин, уже инфицированных одним из онкогенных штаммов (16 или 18), вакцинация Церварикс® предполагает защиту от заболеваний, вызываемых вторым штаммом.

Эффективность

Эффективность вакцинации у женщин 15-25 лет

Эффективность вакцинации оценивалась в 2 контролируемых, двойных слепых, рандомизированных клинических исследованиях с участием 19778 женщин в возрасте от 15 до 25 лет.

Эффективность против ВПЧ 16 и 18 у незараженных женщин (у наивной когорты женщин)

Эффективность вакцины по гистологическим критериям эффективности, связанным с ВПЧ-16 /или ВПЧ-18 (ВПЧ-16/18) изучалась в исследовании HPV-001/007. Результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1. Эффективность вакцины против CIN2+ и CIN1+, ассоциированные с ВПЧ-16/18

Контрольная группа

(соль алюминия)

Эффективность

(95 % ДИ#)

Количество случаев

CIN2+*

CIN1+**

*CIN2+ (ЦИН2+) — цервикальная интраэпителиальная неоплазия 2й и выше степени злокачественности

**CIN1+ (ЦИН1+) — цервикальная интраэпителиальная неоплазия 1й и выше степени злокачественности

# ДИ – доверительный интервал

Было доказано наличие иммунного ответа через 9.4 года (113 месяцев) после введения первой дозы. Не наблюдалось развития новых случаев инфекции или гистологического поражения, связанных с ВПЧ 16 и 18.

2. Эффективность вакцины у женщин с наличием ВПЧ в анамнезе и/или существующей инфекцией

В исследовании HPV-008 женщины были провакцинированы независимо от исходной цитологии, серологического ВПЧ статуса и статуса ДНК. Была показана статистически значимая эффективность против ВПЧ-16/18 в общей популяции по следующим критериям эффективности:

Гистологические критерии эффективности:

— CIN2+ и CIN1+ (Таблицы 2 и 3).

Кроме того, статистически достоверная эффективность вакцины в отношении CIN2+ продемонстрирована по отдельности для типов ВПЧ-16 и ВПЧ -18.

Вирусологические и цитологические критерии эффективности:

— Персистирующая инфекция на 6-й и 12-месяцы (Таблица 4)

— Цитологические нарушения (≥ASCUS1) (Таблица 4)

Вульварные и вагинальные критерии эффективности:

— VIN1+ (вульварная интраэпителиальная неоплазия 1й и выше степени злокачественности) или VaIN1+ (вагинальная интраэпителиальная неоплазия 1й и выше степени злокачественности)

Профилактическая эффективность против ВПЧ-16/18 у неинфицированных женщин

В исследовании HPV-008, примерно 26 % женщин обладали признаками текущей и / или предыдущей ВПЧ-16/18 инфекции, и у менее 1 % женщин были выявлены ДНК ВПЧ в отношении обоих ВПЧ-16 и ВПЧ-18 типов в начале исследования.

Заключительный анализ исследования HPV-008 был инициирован при обнаружении ≥ 36 случаев CIN2+, связанных с ВПЧ-16/18.

1Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance – атипические клетки плоского эпителия неопределенного значения (клеточные элементы, трудно поддающиеся классификации).

Анализ при завершении исследования был проведен через 48 месяцев (после введения первой дозы) и включал всех субъектов из общей провакцинированной когорты (TVC-1).

Таблица2. Эффективность вакцинации против CIN3+, CIN2+ и CIN1+, ассоциированных с ВПЧ-16/18, анализ согласно протоколу (ATP (когорта по протоколу) и TVC-1 (общая провакцинированная когорта))

алюминия гидроксид – 0.5 мг Al3+

В последние годы отмечен рост заболеваемости собак вирусным папилломатозом ротовой полости. Хотя папилломы относят к доброкачественным новообразованиям и во многих случаях заболевание через несколько месяцев заканчивается спонтанным выздоровлением, поиск эффективных терапевтических средств остается актуальной задачей.

Во-первых, инфекция часто протекает в латентной (скрытой) форме и носитель вирусов представляет существенную угрозу для других собак. Во-вторых, если больная собака повреждает папилломы, поедая твердый корм или при игре, развиваются кровотечения и, как результат, заболевание осложняется вторичной инфекцией. Наконец, в-третьих, известны случаи, когда папилломы претерпевают злокачественную трансформацию, перерождаясь в чешуйчатоклеточную карциному.

В настоящей работе для лечения папилломатоза применяли фоспренил — иммуномодулятор с противовирусной активностью, эффективность которого доказана при многих вирусных инфекциях мелких домашних животных [2, 3|.

Возбудитель вирусного папилломатоза. Возбудитель папилломатоза относится к группе ДНК-содержащих вирусов, включенных в семейство Papilloinaviridac. Это наименьшие из всех ДНК-содержащих вирусов. Вирионы папилломавирусов лишены наружной оболочки, их диаметр составляет 40. 55 нм. Полноценные вирионы состоят из сердцевины и капсида, содержат от 5 до 7 структурных белков, но лишены липидов и углеводов. Репликация и дозревание осуществляются в ядре, вирионы высвобождаются при разрушении клеток. Вирусы термо- и эфироустойчивы, обладают тропизмом к эпителию. Вызывают трансформацию клеток. Характерна видовая специфичность [5].

Патогенез вирусного папилломатоза. Папилломавирусы тропны к эпителию слизистых оболочек и кожи, индуцируя в них развитие доброкачественных новообразований — папиллом и бородавок соответственно. Как правило, попав в трещину на слизистой оболочке ротовой полости, папилломавирусы сначала проникают в интенсивно размножающиеся клетки базального слоя, из которых в дальнейшем попадают в поверхностный эпителий. Ранние белки вирусов вызывают трансформацию зараженных клеток, которые приобретают способность к бесконечному делению и поддержанию интенсивной репродукции вирусных частиц. После трансформации эпителиальных клеток на слизистой оболочке ротовой полости (губ, языка, щек, десен) развиваются сосочковидные новообразования — папилломы. Лизис зараженных клеток способствует дальнейшему распространению вирионов, однако интегрированный вирусный геном содержат не все опухолевые клетки. Активизацию интегрированного генома и переход инфекции из латентной формы в продуктивную наблюдают при старении, стрессах и различных формах иммуносупрессии, например, после химиотерапии или лечения кортикостероидными препаратами.

Иммунитет. После спонтанного выздоровления большинство собак приобретает невосприимчивость к папилломатозу, однако в части их клеток сохраняется вирусный геном, интегрированный в клеточный, так что иммунные животные могут оставаться вирусоносителями, представляя опасность для восприимчивых особей. Животные, которым вводят специфическую антисыворотку с высоким титром вируснейтрализующих антител, приобретают пассивный иммунитет. Папилломавирусы — слабые индукторы интерферона, и роль последнего при данной инфекции изучена недостаточно. Эффективность терапии с помощью индукторов интерферона подтверждается не всегда. С недостаточностью иммунитета специалисты связывают увеличение числа случаев, когда доброкачественные папилломы перерождаются в злокачественную чешуйчатоклеточную карциному. Чаще всего это наблюдают у старых животных.

Течение и симптомы папилломатоза собак. В большинстве случаев папилломатоз ротовой полости выявляют у собак в возрасте от 1 года до 4 лет. Как правило, первые очаги поражения появляются на губах, а затем распространяются на полость рта и глотку. Гладкие, светло-розовые, поначалу округлые папулы позднее развиваются в большие неровные разрастания слизистой оболочки, похожие на морские анемоны или на цветную капусту. Их может быть немного, однако в отдельных случаях папилломы буквально усеивают слизистую оболочку щек, губ, десен, языка и глотки. В дальнейшем возможно распространение на конъюнктиву, веки и кожу животного.

Отмечены редкие случаи поражения кожи вокруг носа и рта, а также пищевода. Папилломы ротовой полости могут создавать собаке препятствия для нормального приема корма и питья. В таких случаях отмечают галитоз, саливацию и незначительные кровотечения в ротовой полости. Порой больная собака не способна полностью сомкнуть челюсти, в результате чего возможна травматизация папиллом. В последнем случае кровоточащие новообразования становятся воротами для патогенных микроорганизмов — бактерий и грибов (чаще всего развивается кандидамикоз).

Диагностика вирусного папилломатоза. Диагноз обычно ставят на основании клинических симптомов, но подтверждают лабораторными исследованиями, в частности иммуногистохимическими, электронно-микроскопическими или с помощью ПЦР. Как и большинство папилломавирусов, в культурах клеток данный возбудитель не размножается.

Лечение вирусного папилломатоза собак. Как правило, заболевание протекает легко и во многих случаях проходит самопроизвольно (в среднем через 2. 5 мес). Применение в терапевтических целях аутогенных вакцин приводит к противоречивым результатам, хотя некоторые экспериментальные вакцины индуцируют защитный иммунитет.
В США в течение ряда лет с переменным успехом применяли системную химиотерапию папилломатоза собак винкристином, циклофосфамидом, доксорубицином или блеомицином. Как правило, этот подход использовали в запущенных случаях, когда папилломы не рассасывались в течение 5 мес и более [6].

Хирургическое вмешательство далеко не всегда целесообразно, поскольку удаление папиллом может приводить к их дальнейшему распространению. Однако если новообразование вызывает дискомфорт, затрудняя глотание, то показано его удаление. Нередко для этой цели применяют неинвазивные методы — криохирургию, лазер или электрокоагуляцию.

В последние годы для лечения папилломатоза все чаще используют иммуномодуляторы.

Цель исследования
Цель исследования состояла в том, чтобы изучить возможную терапевтическую активность фоспренила при лечении вирусного папилломатоза у собак.

Материалы и методы
В настоящей работе для лечения папилломатоза ротовой полости собак использовали фоспренил. Всего пролечено 10 собак (6 самцов и 4 самки), относящихся к следующим породам: лабрадор-ретривер — 5, голден-ретривер — 2, ротвейлер — 1, далматин — 1, среднеазиатская овчарка — 1. Возраст пациентов от 1 до 6 лет. Пять собак болели хроническим папилломатозом в течение года. Еще у пяти пациентов заболевание находилось в начальной стадии.

После подбора доз препарата и определения схем терапии хронического папилломатоза был выбран следующий курс лечения: 1-й день — 3 мл/10 кг МТ; 2-й день — 2,5 мл/10 кг МТ; 3. 5-й дни — 2 мл/10 кг МТ. Инъекции делали подкожно в область холки. Курс повторили через неделю — фоспренил вводили по 2 мл/10 кг МТ ежедневно в течение 5 дней.

При начальной стадии заболевания, когда папилломы только формируются, курс лечения был следующий: 1-й день — 3 мл/10 кг МТ, затем по 2 мл/10 кг МТ в течение 4 дней.

Результаты и обсуждение
В процессе лечения хронического папилломатоза новообразования последовательно начинали белеть, затем трескались, уменьшались в размере и через 2 нед полностью исчезали (рис. 1. 5). Рецидивов папилломатоза ни у одной собаки не отмечено, срок наблюдения — до 12 мес. Во время лечения новые папилломы не образовывались.

Литература
1. Грязин В.Н. Использование индуктора интерферона для лечения папилло-матоза собак. Актуальные вопросы ветеринарии // Тез. докл.1-й научно-практ. конф.факультета ветеринарной медицины НГАУ. — Новосибирск, 1997.
2. Ожерелков СВ., Сосновская О.Ю., Кожевникова Т.Н., Бежало В.А., На-гурская Е.В., Красота А.Ю., ДееваА.В., Наровлянский А.Н., Пронин А.В., Санин А.В., Белоусова Р.В. Основные механизмы противовирусного действия фоспренила — препарата естественного происхождения // Киев VII Межд. конф. по пробл. ветеринарного обслуживания мелких домашних животных. 2—5 октября 2002.
3. Санин А.В. Применение иммуномодупяторов при вирусных заболеваниях мелких домашних животных // Российский ветеринарный журнал. Мелкие домашние и дикие животные, 2005; 1: 38—42.
4. Санин А.В., Липин А.В., Зинченко Е.В. Справочник по традиционным и нетрадиционным методам лечения собак. — М. Центрполиграф, 2007.
5. Шуляк Б.Ф. Вирусные инфекции собак. — М.: Олита, 2004.
6. Calvert С.A. Canine viral papillomatosis. In: Greene СЕ, ed. Infectious
diseases of the dog and cat. — Philadelphia: WB Saunders, 1990.

Е.В. Гордеева, И.К. Васильев, А.Н. Наровлянский, А.В. Пронин, А.В. Санин
Центр ветеринарной медицины «Биовет» (Иваново).
ГУ НИИЭМ им. Гамалеи РАМН (Москва)

В последние годы для лечения папилломатоза все чаще используют иммуномодуляторы.

Давайте будем совместно делать уникальный материал еще лучше, и после его прочтения, просим Вас сделать репост в удобную для Вас соц. сеть.